|
Een op planten gebaseerde Rubiks kubuspuzzel oplossen In eerder werk toonde het onderzoeksteam aan dat een enzym genaamd THAS betrokken is bij het nemen van een precursormolecuul genaamd strictosidine aglycon (SA) en het omzetten in het heteroyohimbine molecuul tetrahydroalstonine. Wetenschappers van het John Innes Center hebben een belangrijke “twist” ontdekt in een Rubik’s kubusachtige plantenpuzzel, die de weg zou kunnen effenen naar nieuwe, of effectievere geneesmiddelen. Verschillende leden en afgeleiden van een groep natuurlijke plantensamenstellingen, heteroyohimbines genaamd, zijn of kunnen belangrijk worden in de geneeskunde. Een genaamd ajmalicine wordt bijvoorbeeld gebruikt als een behandeling voor hoge bloeddruk, en de geoxideerde alstonine is veelbelovend als antipsychoticum. Het samenstellen van de puzzel van hoe deze verbindingen in planten worden gemaakt, zou een enorm potentieel kunnen hebben voor het ontwikkelen van nieuwe en verbeterde therapieën. Maar de heteroyohimbine-puzzel is geen simpele legpuzzel waarin het beeld duidelijker wordt bij elk nieuw ontdekt stuk; het is meer een Rubiks kubus. Nieuw onderzoek, gepubliceerd in Nature Communications door onderzoekers die in het laboratorium van professor Sarah O’Connor in het John Innes Center werken, onthult een cruciale “wending” in de puzzel waardoor de rest gemakkelijker kan worden opgelost. Dr. Evangelos Tatsis, een postdoctoraal onderzoeker bij het John Innes Center, en een eerste auteur van het werk, samen met promovendus Anna Stavrinides, zei: ‘De kleine groep heteroyohimbines zijn allemaal stereo-isomeren van elkaar, dat wil zeggen, ze hebben allemaal dezelfde moleculaire formule, maar ze verschillen in de manier waarop hun atomen zijn gerangschikt – net zoals een Rubiks kubus hetzelfde aantal gekleurde vierkantjes heeft, maar De manier waarop je de kubus verdraait, geeft verschillende patronen. Verschillende stereo-isomeren hebben verschillende biologische activiteiten, dus we hebben geprobeerd te begrijpen hoe die verschillende conformaties ontstaan, en waarom. “ In eerder werk toonde het onderzoeksteam aan dat een enzym genaamd THAS betrokken is bij het nemen van een precursormolecuul genaamd strictosidine aglycon (SA) en het omzetten in het heteroyohimbine molecuul tetrahydroalstonine. Het was echter niet bekend hoe en waarom de verschillende stereo-isomeren werden gevormd. Als startpunt verkende de groep het transcriptoom van de bloeiende plant Catharanthus roseus (Madagascar Periwinkle), een bekende bron van tetrahydroalstonine, en vond 14 kandidaat-enzymen met zeer vergelijkbare sequenties als THAS. De wetenschappers brachten vervolgens elk van deze enzymen tot expressie in een andere bacteriekolonie ‘gevoed’ met SA, en vergeleken ze om te zien welke heteroyohimbines werden geproduceerd. Heteroyohimbine-verbindingen werden geproduceerd in vier van de 14 experimenten. In drie hiervan was de productie van de heteryohimbines tetrahydroalstonine en mayumbine zeer vergelijkbaar: een verhouding van 85:15. Het vierde enzym, HYS genaamd, gaf een totaal ander productieprofiel van ajmalicine, tetrahydroalstonine en mayumbine in een verhouding van 55:27:15. Dr Tatsis zei: “Elk van onze vier kandidaat-enzymen had zeer vergelijkbare structuren, en elk kreeg hetzelfde substraat om mee te beginnen. Maar een van hen produceerde verschillende heteroyohimbines in verschillende hoeveelheden – waarom? Door de kristalstructuren van deze vier enzymen op te lossen, hebben we bepaald wat was anders over HYS, en ontdekte dat een bepaalde lus van aminozuursequentie belangrijk is bij het produceren van deze verschillende stereo-isomeren. “ Omzetting van SA in verschillende heteroyohimbines lijkt een kritisch ‘vertakkingspunt’ te zijn – hierna kunnen afgeleide ‘scaffolds’ verder worden gewijzigd door andere enzymen om een hele reeks alkaloïde producten te produceren met potentieel nuttige en waardevolle eigenschappen. De ontdekking van HYS, samen met systemen die recentelijk in het John Innes Center zijn ontwikkeld om plantensamenstellingen in grote hoeveelheden te produceren, betekent dat we misschien niet alleen deze kubusachtige puzzel van Rubik kunnen oplossen, maar misschien ook verbeterde of volledig nieuwe verbindingen kunnen ontwikkelen voor gebruik in geneesmiddel.
|
| https://breinbrekers.be |
